Paulus IV lên ngôi Giáo hoàng khi đã gần 80 tuổi nhưng còn sắc sảo, đời sống lại nhiệm nhặt như một vị tu hành. Ông ban nhiều sắc lệnh buộc các giám mục trở lại với sứ mạng chủ chăn, chấm dứt việc ban phát, nhượng dữ tài sản Giáo hội.

Ông cũng tổ chức lại các cơ quan Tòa thánh, đặc biệt là Bộ Thánh Vụ để việc bài trừ các lạc lạc thuyết và tệ nạn được hữu hiệu. Nhiều hồng y có đời sống thiếu gương mẫu bị khiển trách. Các bề trên dòng được lệnh buộc các tu sĩ phải tuân theo luật lệ nghiêm ngặt của dòng.

Những linh mục bỏ nhiệm sở đến sống ở Roma phải trở về trong vòng một tháng, không tuân lệnh sẽ bị tống giam. Để thực hiện công cuộc cải cách ở các nước Công giáo, Giáo hoàng đặt ở mỗi nơi một hồng y sứ thần truyền đạt mệnh lệnh của ông tới các giám mục và buộc thi hành.

Vẫn theo đường lối "gia đình trị" của nhiều Giáo hoàng trước, ông trao chức Quốc phụ khanh cho người cháu tên là Carlo Caraffa. Vị hồng y này bí mật làm nhiều việc mạn thánh, cùng với hai người cháu khác là Palliano và Montebello. Sự việc đến tai Giáo hoàng, sau khi điều tra, ông cất chức cả ba người đó. Đức Paulus buồn rầu tư trần ngày 18.9.1559.